孤胆枪手系列游戏以其独特的俯视视角射击玩法和黑暗压抑的怪物设定著称，玩家需要面对种类繁多且特性各异的外星生物。这些怪物根据颜色区分强度，通常分为绿色、金色、血红色和蓝色四个等级，颜色越深威胁越大。游戏中的怪物设计具有鲜明的层次感，从基础的魔鬼蜥到后期的高级变异体，每种怪物都有独特的攻击方式和行为模式，玩家需根据其特性调整战术。
基础怪物如魔鬼蜥和蝎钩蜥是玩家早期遭遇的主要敌人。魔鬼蜥行动缓慢但数量庞大，绿色个体攻击力较低，血红色变种则速度更快且攻击频率提升。蝎钩蜥采用两腿行走方式，背部的蝎钩状物体是其标志性特征，普通个体用爪子近战攻击，而背负装甲的变种在装甲被破坏后会还原为近战形态。硫酸蜘蛛是游戏中较为棘手的敌人，蓝色首领个体速度极快，即使装备加速植入管也难以摆脱，建议使用持续火力边后退边攻击。
中后期出现的飞行异形和大头恐龙属于高威胁目标。飞行异形从口中喷射绿色液弹，成群出现时难以瞄准，冰系武器对其有显著克制效果。大头恐龙是经典异形设计，头部巨大且身体纤细，依靠强力的爪子进行扇击，行动速度快且血量高。资料片中的终极BOSS为超大个体大头恐龙，背负脉冲炮装甲，虽然稳定性低但单发伤害极高，四炮即可击破玩家护甲。
特殊变异体如自爆虫和喷雾怪需要特定方式应对。自爆虫会无限刷新，必须快速击爆场景中的油桶利用爆炸清场，拖延会导致陷入消耗战。喷雾怪释放持续性范围伤害，单个威胁有限但下水道等狭小空间成片出现时极难处理，后期获得高级能量武器后可优先击杀。能量大头和榴弹大头依赖走位周旋，前者射速快且伤害高，后者发射追踪榴弹，在第八关的狭窄地形中尤为危险。
游戏中的怪物分布与关卡设计紧密结合。前期关卡以基础怪物为主，进度推进逐渐引入精英变种和特殊单位。隐藏点通常存放武器和补给，探索这些区域能有效提升战力。不同武器对特定怪物有针对性效果，霰弹枪适合清理小规模集群，能量武器对抗高血量目标更高效，而榴弹发射器在开阔地带能发挥范围优势。战术选择需综合考虑怪物特性和场景限制。面对高速敌人需预判移动轨迹，对抗群体攻击要利用地形阻碍。装甲类怪物优先破坏其防护部件，远程单位则需快速近身压制。资源管理同样重要，合理分配弹药和医疗补给才能应对持续战斗。游戏通过怪物组合和环境互动营造紧张氛围，玩家需在高压下保持冷静判断。
